中國消費者報報道（記者孟剛）國家藥品監(jiān)督管理局近日接連發(fā)布兩則公告，決定對癌癥用藥奧沙利鉑和甲亢用藥丙硫氧嘧啶兩個藥品說明書進(jìn)行修訂，明確要求說明書必須統(tǒng)一增加包含“可致死”等字樣的黑框警告。記者梳理發(fā)現(xiàn)，此次修訂涉及恒瑞、吉林敖東延邊等40多家知名企業(yè)。

丙硫氧嘧啶注意肝損傷

記者發(fā)現(xiàn)，丙硫氧嘧啶制劑（包括丙硫氧嘧啶片、丙硫氧嘧啶腸溶片、丙硫氧嘧啶腸溶膠囊）說明書修訂，不僅新增了黑框警告內(nèi)容，還對孕婦及哺乳期婦女、兒童、老年人等特殊人群用藥進(jìn)行警示。

“黑框警告”原本是FDA對已上市藥品采取的最嚴(yán)重警告，要求在說明書開頭添加醒目的加粗黑框，因此得名。

黑框警告內(nèi)容顯示，接受丙硫氧嘧啶治療的患者中報告過重度肝損傷和急性肝衰竭以及一些死亡病例，這些肝臟反應(yīng)病例報告包括成人和兒童患者中需要肝移植的病例。對于不能耐受甲巰咪唑以及不適合放射性碘治療或手術(shù)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，可保留丙硫氧嘧啶治療。如在早期妊娠或之前使用抗甲狀腺藥物治療，可選擇丙硫氧嘧啶。甲狀腺腫大和氣管受壓的患者，應(yīng)盡可能接受短期的丙硫氧嘧啶治療等。

記者發(fā)現(xiàn)，此次修訂對特殊人群用藥的介紹更為詳細(xì)。如孕婦及哺乳期婦女用藥在未經(jīng)治療或治療不充分的Graves病孕婦中，母親心力衰竭、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和胎兒或新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)的不良事件風(fēng)險會增加。兒童方面，除非出現(xiàn)沒有其他合適替代療法的罕見情況，一般不建議兒童患者群體使用丙硫氧嘧啶治療。老年人方面，選擇老年患者的服藥劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)考慮到老年人中肝、腎、心臟功能下降的機(jī)率更大，且合并疾病或其他藥物治療的機(jī)率也更大。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應(yīng)減少。如發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減低時，應(yīng)調(diào)整治療方案。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部主任沈素告訴《中國消費者報》記者，丙硫氧嘧啶是一種硫代酰胺藥物，能抑制甲狀腺過氧化物酶，從而阻斷甲狀腺激素生成，主要用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)。早在2014年，原國家食藥監(jiān)總局就發(fā)布過提示關(guān)注丙硫氧嘧啶對患者產(chǎn)生的肝膽系統(tǒng)損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

奧沙利鉑過敏嚴(yán)重可致死

奧沙利鉑修改涉及注射用奧沙利鉑、奧沙利鉑注射液、奧沙利鉑甘露醇注射液3個品種，同樣也被要求增加黑框警告。

黑框警告要求寫明：奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)，給藥期間應(yīng)密切觀察，過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。

除了死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)外，國家藥監(jiān)局還要求添加過敏反應(yīng)，包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗、面部潮紅、腹瀉等程度較輕的類型，呼吸短促、支氣管痙攣、胸痛、低血壓、定向力障礙、暈厥等程度較重的類型。臨床試驗中，所有級別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9~12%，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級過敏反應(yīng)的發(fā)生率為2~3%。

除了過敏反應(yīng)以外，奧沙利鉑還可能產(chǎn)生肝毒性。說明書被要求增加：密切監(jiān)測患者相關(guān)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行解釋，應(yīng)考慮肝血管異常的可能。

沈素介紹說，奧沙利鉑是常用的癌癥化療藥物，原研方是賽諾菲，為第3代鉑類抗癌藥，多用于治療晚期癌癥，對大腸癌、卵巢癌有較好療效，對胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤有一定療效。

記者了解到，奧沙利鉑目前已被納入藥品集中采購。2021年6月，在第五批集采中，賽諾菲、恒瑞、齊魯制藥、四川匯宇分別中標(biāo)，且降價力度較大。

涉及多家知名企業(yè)

梳理發(fā)現(xiàn)，2021年以來，已有阿米卡星注射劑、丙硫氧嘧啶制劑、奧沙利鉑制劑三款藥品被黑框警告。

記者8月30日在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢發(fā)現(xiàn)，丙硫氧嘧啶制劑共有25條記錄，涉及18家藥企，其中不乏國藥集團(tuán)、吉林敖東延邊藥業(yè)、精華制藥集團(tuán)、上海朝暉藥業(yè)有限公司等知名企業(yè)。

奧沙利鉑制劑涉及的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)更多，經(jīng)查詢可發(fā)現(xiàn)58條批準(zhǔn)文號，涉及多家企業(yè)，如江蘇恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、四川匯宇制藥、深圳海王藥業(yè)、浙江海正藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)等。

藥監(jiān)局要求，上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照丙硫氧嘧啶制劑說明書修訂要求，于2021年11月22日前報省級藥品監(jiān)管部門備案。修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。